Rak płaskonabłonkowy koni

Rak płaskonabłonkowy koni

(Squamos Cell Carcinoma- SCC)

Rak płaskonabłonkowy jest jedną z częściej występujących chorób onkologicznych u koni. Stanowi 7-31% wszystkich nowotworów koni.  Klasyfikuję się w czołówce, jeśli chodzi o nowotwory skóry, oczu czy zewnętrznych narządów płciowych. Z reguły miejscowo złośliwy, późno tworzący przerzuty, niestety lubiący nawracać. Pomimo coraz większej ilości danych na ten temat, wciąż wiele przypadków jest zbyt późno zdiagnozowanych co w konsekwencji powoduje gorsze rokowanie. 

Rak płaskonabłonkowy  to choroba nowotworowa  obejmująca struktury, w których obecne  są komórki płaskonabłonkowe, które różnicują się w kierunku nabłonka wielowarstwowego płaskiego rogowaciejącego. Zaliczyć tu należy: skórę, oko, przydatki oka, błony śluzowe, narządy rozrodcze zewnętrzne, układ pokarmowy, układ oddechowy, pęcherz moczowy. Podobnie jak w przypadku innych gatunków, SCC koni jest miejscowo agresywnym nowotworem, który rozrasta się na sąsiednie tkanki. W stanach zaawansowanych może powodować odległe przerzuty. Rak może pojawić się u koni w każdym wieku. Najczęściej występuje u koni starszych, jednak udokumentowano przypadek rocznego konia, u którego rozwinął się ów nowotwór. Konie z niepigmentowaną skóry są predysponowane do rozwoju raka płaskonabłonkowego. Spowodowane jest to zwiększoną ekspozycją na promieniowanie słoneczne. Do ras zwiększonego ryzyka zaliczyć należy: rasę Appaloosa, Pinto, Palomino, Quarter Horse i American Paint Horse. Brak pigmentacji w strukturach oka i skórze wokół oka może szczególnie zwiększać ryzyko rozwoju SCC. Rasy takie jak Shire, koń Belgijski czy Clydesdale nie mają pigmentowanych spojówek, stąd prewalencja SCC jest u nich również wyższa. W Europie u koni rasy Haflinger częściej niż u innych ras rozwija się rak płaskonabłonowy.  Do innych czynników mogących wpłynąć na rozwój nowotworu można zaliczyć przewlekłe podrażnienia lub infekcja skóry, oparzenia skóry, słabe gojenie się ran i choroby pasożytnicze (np. habronemiaza, onchocerkoza).  Z powodu zbyt małej ilości zgłoszonych konkretnych potraumatycznych przypadków rozwoju SCC nie można określić dokładnie jak zwiększa się ryzyko rozwoju raka płaskonabłonkowego.

W przypadku postaci ocznych, czynnikami które mogą zwiększać ryzyko jest przewlekłe zapalenie spojówek, przewlekła niedrożność przewodu nosowo-łzowego i deformacje powiek. Sugeruje się, że obecność smegmy może wpływać na rozwój raka prącia u koni. Ta teoria jest dość kontrowerysyjna, mimo powszechnego przekonanie, że obecność smegmy może powodować raka prącia, szyjki macicy czy prostaty u ludzi. W 1947r, przeprowadzono badanie polegające na wstrzyknięciu smegmy koni w skórę myszy, w konsekwencji doszło do rozwoju SCC, brodawczaka i włókniakomięsaka, jednakże było to jedyne tego typu badanie. Podobnie jak u ludzi, często występujące miejscowe rogowacenia słoneczne (Actinic keratosis AK) może być wstępem do rozwoju nowotworu. U ludzi uważa się, że AK jest przedinwazyjną formą SCC. Genetyczny wpływ na podatność zachorowania na raka płaskonabłonkowego inny niż pigmentacja może obejmować determinanty odpornościowe; na przykład końskie antygeny leukocytów. Ciekawostką jest częstość występowania SCC u osłów i mułów, która jest bardzo niska, a przyczyny tego nie są znane.

Onkogeneza, etiologia

Przyczyny rozwoju raka płaskonabłonkowego u koni nie zostały w pełni poznane, ale wiadomo, że na jego rozwój ma wpływ ma szereg czynników zewnętrznych i aberracji genetycznych. Transformacja normalnych komórek do rozwoju raka jest zwykle procesem stopniowym wymagającym serii mutacji komórkowych. Proces powstawania nowotworu pokazuje na schemat1. Podczas „rozwoju” raka, łatwo o złe zdiagnozowanie z powodu dynamicznego procesu. Rak płaskonabłonkowy jest postępującą chorobą, której prawdopodobnie najczęstszą przyczyną jest skumulowana ekspozycja na promieniowanie UV-B. Uważa się, że wynikające z tego uszkodzenie DNA prowadzi do rozwoju zmutowanych klonów w obrębie prawidłowej skóry, z możliwą progresją in situ (wewnątrznaskórkowe lub śródnabłonkowe)  do choroby nowotworowej. Przy rozwoju SCC warto wspomnieć również o związku między wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), rakiem szyjki macicy a przewlekłym stanem zapalnym. Istnieją dowody sugerujące, że nowotwory u koni mogą być inicjowane częściowo przez zakażenie wirusem brodawczaka, analogicznie do ludzkiego raka szyjki macicy i prącia. Teza sugeruje onkogenezę wywołaną zapaleniem i zakażeniem wirusem brodawczaka koni 2 (EcPV2), podobnym do modelu zakażenia przenoszonego drogą płciową (STI) proponowanego w przypadku raka szyjki macicy u człowieka. Kolejnym czynnikiem zaangażowanym w rozwój nowotworu jest białko p53. Białko p53 jest czynnikiem supresorowym nowotworu. Kiedy komórki doświadczają stresu genotoksycznego to białko jest stabilne i  działa zatrzymując cykl komórkowy co umożliwia efektywniejszą naprawę DNA. Gen p53 jest niestety szczególnie podatny na promieniowanie UV, indukując jego mutację. Taka mutacja wpływa na funkcjonalność białka, powodując utratę lub nieprawidłową funkcję. Wiele badań wykazało, że te mutacje są krytyczne w rozwoju dużej części  przypadków SCC u ludzi. W jednym badaniu dotyczącym raka płaskonabłonkowego koni, dwa z ośmiu analizowanych próbek zawierały mutacje zmiany sensu w genie p53 po uszkodzeniu promieniowaniem UV. Należy wspomnieć, że brak wykrycia białek immunohistochemicznnych nie wyklucza mutacji, która albo usunęła białko lub nie ustabilizowała go wystarczająco do jego wykrycia. Ostanie odkrycia medycyny ludzkiej mówią, że aktywacja szlaku Wnt jest ważną cechą ludzkiego raka płaskonabłonkowego prącia. Szlak sygnalizacyjny Wnt jest wysoce ewolucyjnie zachowaną ścieżką sygnałową, która odgrywa rolę w homeostazie komórkowej, różnicowaniu, proliferacji i rozwoju. Szlak Wnt bezpośrednio i pośrednio promuje również transkrypcję wielu genów, a wiele z tych genów jest czynnikami transkrypcyjnymi. Odkryto również połączenie pomiędzy szlakiem Wnt, rakiem i zapaleniem przy chorobach jelit. W przypadku raka jelita grubego mutacje w szlaku Wnt są dominujące, a sam szlak jest wysoce istotny w modulacji reakcji zapalnej. Kolejnym czynnikiem wartym wspomnienia jest enzym Cyklooksygenaza-2. Uważa się, że enzym COX-2 wspomaga rozwój i wzrost nowotworu przez zwiększenie angiogenezy, wzbudzanie odporności na apoptozę i tłumienie odpowiedzi immunologicznych. Na podstawie tego można postawić wniosek, że inhibitory 

COX-2 mają działanie przeciwnowotworowe przez hamowanie syntezy PGE2. Znany jest przypadek konia chorującego na raka płaskonabłonkowego skóry warg gdzie udało się osiągnąć remisję za pomocą stosowania wyłącznie piroksykamu per os. Stosowanie takich terapii nie jest jednak do końca przekonujące, biorąc pod uwagę specyficzną dla koni konstytutywną ekspresja enzymów COX w wielu miejscach nabłonka. 

Schemat 1

Rak płaskonabłonkowy może przyjmować różne formy, dla ułatwienia opisu danego przypadku niektórzy wyróżniają kilka form raka płaskonabłokowego.

Rozrostowa (proliferacyjna): w formie narośli (zazwyczaj zmiana kalafiorowata), jest to powszechna forma występująca na prąciu i na rogówce. 

Wrzodziejąca/niszcząca: Guz powoduje rozpad tkanek, nadżerki i owrzodzenia. Ten typ jest powszechnie spotykany na niepigmentowanych powiekach, trzeciej powiece, wokół odbytu i okolicy krocza.

Połączone formy: typowa forma dla sromu lub łechtaczki. Forma często rozwijająca się u młodych wałachów. Często wiąże się z wysoką złośliwością nowotworu.

Obraz histologiczny SCC

Wygląd histologiczny, niezależnie od miejsca, jest podobny. Naciekające komórki nowotworowe o nieregularnym kształcie beleczek, wysp lub sznurów, które są wspierane przez obfitą kolagenową tkankę zrębu. Komórki guza są zwykle dobrze zróżnicowane z progresją od jednej do kilku warstw wielościennych komórek podstawnych ze skąpą amfofilną cytoplazmą na obrzeżach struktur nowotworowych, do dużych wielościennych komórek w centrach; te ostatnie komórki mają obfitą,  drobnowłóknistą, jasno eozynofilową cytoplazmę z wyraźnym marginesem i mogą wytwarzać międzykomórkowe mosty. Jądra są duże, okrągłe lub jajowate, często pęcherzykowate, zawierają od  jednego do kilku wystających jąderek i wykazują zmienny pleomorfizm i tempo mitotyczne. W przypadkach, gdy komórki  nowotworowe są mniej zróżnicowane, mogą mieć kształt wrzeciona. W dobrze zróżnicowanych komórkach SCC można zauważyć centralne nagromadzenie się koncentrycznie laminowanej keratyny  („perły keratynowe”), ośrodki te mogą ulec martwicy i być infiltrowane przez neutrofile. W mniej zróżnicowanych SCC mogą pojawić się pojedyncze zrogowaciałe (dyskeratotyczne) komórki nowotworowe. Komórki dyskeratotyczne mogą być obrzęknięte lub skurczone z normalną lub skondensowaną, jednorodną, jasno eozynofilowa cytoplazmą, oraz normalnym lub skondensowany i wydłużony hiperchromatycznym jądrem.

SCC gałki ocznej i struktur dodatkowych oka

Rak płaskonabłonkowy może wystąpić na powiece, trzeciej powiece, spojówce powiek i gałki ocznej, na rąbku rogówki oraz na powierzchni rogówki. Rak powiek jest zwykle rozległy, wysoce destrukcyjny i inwazyjny. Powieki są znacznie bardziej podatne na rozwój niszczącej i wrzodziejącej formy, dotyczy to zwłaszcza powiek niepigmentowanych. Najrzadziej występującą postacią oczną jest rak rąbka, który z reguły rozwija się w formie rozrostowej, oraz raka in situ, w którym zajęty jest nabłonek rogówki.  U koni z postacią rogówkową częstym objawem jest obecność wydzieliny, która może być mętna lub wyglądać jak ropa. Pierwszym objawem rozwoju choroby jest nadmierne łzawienie. W przypadku wykonywanie testu Schrimera, pasek może być zabarwiony krwią a z czasem gołym okiem można zauważyć łzy podbarwione krwią. Okołooczny rak płaskonabłonkowy może być inwazyjny i spowodować ślepotę. U 10-15 %  koni daje przerzuty do innych narządów, szczególnie do węzłów chłonnych, nosa, ślinianek i płuc. W niektórych przypadkach konieczne może być usunięcie gałki ocznej. Leczenie zwykle obejmuje wycięcie chirurgiczne lub ablacje laserową. Coraz częściej łączy się metodę chirurgiczną z dodatkowym leczeniem, takim jak krioterapia, chemoterapia czy terapia fotodynamiczna.

Rak płaskonabłonkowy jest jednym z najczęstszych nowotworów skóry koni. Dotyczy on naskórka, w którym występują komórki płaskonabłonkowe. Najczęściej występuje w miejscach obejmujących połączenia śluzówkowo-skórne czyli wargi, nozdrza i odbyt. Rzadkie miejsca formy skórnej obejmuje ścianę kopyta, strzałkę i podeszwę. Większość z nich to formy wrzodziejące/destrukcyjne. Miejsce i zakres utraty tkanki w momencie rozpoznania ma wpływ na rokowanie.

SCC prącia i napletka

Nowotwory prącia czy napletka u koni występują zdecydowanie rzadziej niż nowotwory skóry u tego gatunku, jednak częściej niż u innych gatunków. U starszych wałachów najczęściej występuje postać rozrostowa, wrzodziejąco/destrukcyjna lub mieszana forma raka płaskonabłonkowego. Przeważnie rak rozwija się na żołędzi prącia, a z czasem choroba może też zająć skórę trzonu prącia. Zmiany mogą być liczne, z owrzodzeniami i zmianami rozrostowymi. Wskaźnik złośliwości w przypadku tego raka jest umiarkowany, nie mniej jednak komórki nowotworowe obecne w ciele jamistym prącia mogą migrować wraz ze strumieniem krwi, dając przerzuty, głównie w wątrobie i płucach.  U młodszych koni (<10–14 lat) wskaźnik złośliwości jest znacznie wyższy. Zmiany u nich najczęściej rozwijają się na żołędzi. W przypadku wysokiej złośliwości lub przewlekłego stanu nowotworu może rozwijać się również na skórze u ujścia napletka. Takie zmiany w większości przypadków świadczą o bardzo zaawansowanej chorobie z wyjątkowo złym rokowaniem.  Należy uczulać właścicieli koni o regularnych kontrolach prącia i zgłaszania każdej najmniejszej zmiany lekarzowi weterynarii. W przypadku rozwinięcia się tak niebezpiecznej formy często jedyną opcją jest usunięcie całego prącia i napletka oraz przeniesienie cewki moczowej pod ogon. Guzy w tym miejscu mogą powodować blizny i zwężenie cewki moczowej, co może powodować utrudnianie w oddawaniu moczu. 

SCC sromu i łechtaczki

Najczęściej występuje u starszych klaczy, może również występować na skórze pigmentowanej. W rozwoju raka łechtaczki uważa się, że rakotwórcze właściwości smegmy mogą wpływać na rozwój choroby. Raki sromu są zwykle proliferacyjne, gdy rozwijają się w przedsionku, i wrzodziejące, gdy obejmują wargi sromu. Forma raka łechtaczki jest zwykle rozrostowa. W przypadku leczenia SCC  tych miejsc najlepsze efekty daje połączenie naświetlania i chirurgicznego wycięcia guzów.

SCC błon śluzowych

Komórki płaskonabłonkowe budują powierzchnię błony śluzowej, która wyściela  jamę ustną, jamę nosową, zatoki oraz gardło. Typowym  pierwotnym objawem istniejącego już problemu  jest obecność wydzieliny ropnej (czasem podbarwiona krwią) z nosa lub krwawienie z jamy ustnej. Objawy wtórne mogą obejmować niedrożność nosa i trudności w połykaniu lub jedzeniu (dysfagia). Wczesne objawy kliniczne mogą jednak nie być oczywiste. Rak płaskonabłonkowy błon śluzowych rozwija się zwykle w formie rozrostowej powodując zniekształcenia twarzy i obrzękami. SCC błon śluzowych często ma agresywny, destrukcyjny charakter.

SCC układu pokarmowego

W przypadku układu pokarmowego rak najczęściej występuje w jamie ustnej, gardle, przełyku lub w żołądku. Większość przypadków raka przełyku jest konsekwencją miejscowego rozrostu raka żołądka. Rak płaskonabłonkowy żołądka występuje tylko w bezgruczołowej części żołądka. Nawracająca infestacja żołądka przez Habronema spp. i Draschia spp.  może powodować zmiany nowotworowe. Niestety u wielu koni, pomimo dużej inwazji, nigdy nie rozwija się nowotwór. Póki co, brak jest dowodów na działanie rakotwórcze bakterii. Rak żołądka jest zwykle połączeniem postaci proliferacyjnej  i destrukcyjnej, i jest to prawdopodobnie najbardziej agresywna postać u koni. Występuje wysoki wskaźnik bezpośredniego rozprzestrzeniania się do wątroby i wtórnego do płuc. Początkowe objawy są często subtelne, mało specyficzne.  Zwykle są to nawracające kolki, utrata masy ciała, brak apetytu i szorstka sucha sierść, nawracająca gorączka. Koń może być również lekko anemiczny. Ponieważ objawy te mogą wiązać się z wieloma innymi schorzeniami, przypadki często diagnozowane są na późnym etapie. Do postawienia diagnozy wymagane jest wykonanie badania endoskopowego. Wstępną diagnozę można czasem uzyskać na podstawie popłuczyn żołądkowych (zawierających zarówno krew, jak i nieprawidłowe komórki nabłonka płaskiego) lub płynu brzusznego (zawierającego krew, białko i nieprawidłowe komórki nabłonka płaskiego). Nieleczony rak żołądka niesie za sobą bardzo poważne implikacje funkcjonale. Rozrost tkanki nowotworowej często prowadzi do zwężenia światła żołądka i/lub przełyku co może powodować nawracające zatkanie przełyku a nawet uduszenie się konia.

SCC układu oddechowego

Rak płaskonabłonkowy jest najczęstszym rodzajem nowotworu zatok przynosowych, gardła i krtani, chociaż łączna liczba przypadków jest niewielka. SCC zatok przynosowych występuje zwykle w wieku średnim i starszym u koni i kuców z największą częstością występowania powyżej 15 lat. Rak zatok przynosowych rozwija się w formie rozrostowej i ma tendencję do  wypełnienia przestrzeni zatoki a następnie do rozrostu w bezpośrednio komunikującej się zatoce, jamie nosowej czy ustnej. Rak ten może prowadzić do poważnych zmian destrukcyjnych kości. Guzy mogą również uciskać na nerwy, np. na nerwy wzrokowe powodując między innymi wytrzeszcz gałek ocznych. Rak płaskonabłonkowy gardła, nosogardzieli i krtani może być miejscowo wysoce inwazyjny, z przerzutami limfatycznymi do regionalnych węzłów chłonnych. Z powodu słabej dostępności, często chirurgiczne usunięcie  jest niemożliwe a rokowanie złe. Pierwotne guzy w płucach występują znacznie rzadziej niż zmiany przerzutowe.  W przypadku guzów pierwotnych najczęściej rozwija się gruczolakorak a niżeli rak płaskonabłonkowy.

SCC pęcherza moczowego

Nowotwory pęcherza moczowego rzadko występują u koni. Jeśli taki nowotwór się rozwija to z reguły u starszych koni, i najczęściej jest to rak płaskonabłonkowy. Przyjmuje się, że rak płaskonabłonkowy pęcherza moczowego powstaje z wysp komórek płaskonabłonkowych, które są fizjologiczną częścią nabłonka pęcherza moczowego u konia, lub alternatywnie z obszarów metaplazji płaskonabłonkowej. Dokładna patogeneza raka pęcherza moczowego u konia nie jest poznana. Niektórzy autorzy sugerują, że przewlekłe zapalenie pęcherza moczowego może być czynnikiem wywołującym. Odmiedniczkowe zapalenie nerek może potencjalnie powodować przewlekłe podrażnienie pęcherza moczowego z postępem do transformacji nowotworowej. Alternatywnie, odmiedniczkowe zapalenie nerek może być wtórnym skutkiem zapalenie pęcherza spowodowane obecnością nowotworu pęcherza moczowego. 

Diagnostyka, leczenie

Wstępną diagnozę raka płaskonabłokowego można postawić na podstawie obserwacji i szczegółowego badania. Ten sposób dotyczy jedynie struktur anatomicznych widocznych „na powierzchni” konia. Ostateczne rozpoznanie stawia się na podstawie badania histopatologicznego bioptatu. Taki wycinek pozwoli nam na określenie zaawansowania stanu, zróżnicowania komórek i stopnia jego zrogowacenia. Słabo zróżnicowane zmiany są bardziej podatne na przerzuty i mają mniej skuteczny efekt terapeutyczny. Do bardziej zaawansowanych metod diagnostycznych można zaliczyć badanie markera nowotworowego jakim jest cyskeratyna. Komórki raka płaskonabłonkowego są dodatnie na cyskeratynę a ich badanie może być decydujące dla ustalenia prawdziwego charakteru komórek wrzecionowatych i jasnokomórkowych.

 Obecnie stosuje się wiele metod leczniczych raka płaskonabłokowego. Ich skuteczność zależy w dużym stopniu od zaawansowania choroby i stopnia złośliwości.  Leczenie SCC obejmuje: usunięcie chirurgiczne, kriochirurgia, hipertermia, chirurgia laserowa, radioterapia, chemioterapia, krioterapia, immunoterapia, metoda fotodynamiczna. Połączenie metod leczniczych może czasem przynieść lepszy efekt terapeutyczny. Wybór metody zależy od lokalizacji raka, stanu pacjenta a także od środków finansowych właściciela.

Zawsze należy mieć na uwadze stan kliniczny pacjenta i jego dobrostan. W początkowych fazach rozwoju raka, objawy mogę być wyrażone w niewielkim stopniu. Czym późniejsze leczenie, tym większe ryzyko rozleglejszych przerzutów, gorszego rokowania, zwiększonych kosztów leczenia czy  pojawienia się wtórnych zmian. W przypadku zaawansowanej choroby onkologicznej wpływającej w znacznym stopniu na ogólny dobrostan konia i braku efektu leczenia paliatywnego  należy rozważyć eutanazję pacjenta.

Bibliografia

1. Scott D.W, Miller W.H., Equine Dermatology Second Edition, Elsevier, Maryland Heights 2011.
2. Knottenbelt D.C., Patterson-Kane J.C., Snalune K.L., Clinical Equine Oncology, Elsevier, London 2015
3. Zantingh A.J., Gaughan E.M., Bain F.T., Case Report: Squamous Cell Carcinoma of the Urinary Bladder in a Horse, Compendium, 2019
4.  Strohmayer C., Klang A., Kneissl S., Computed Tomographic and Histopathological Characteristics of 13 Equine and 10 Feline Oral and Sinonasal Squamous Cell Carcinomas, Front. Vet. Sci., 23 November 2020, 10.3389/2020.591437
5. Thamm D.H., Ehrhart E.J. 3rd, Charles J.B., Elce Y.A., Cyclooxygenase-2 expression in equine tumors. Vet Pathol 2008;45:825-828.
6. Rocafort Ferrer G., Nolf M., Belluco S., Desjardins I., Gastric squamous cell carcinoma in the horse: Seven cases (2009-2019). Equine Vet. Educ., 2020, 10.1111/eve.13411
7. Knottenbelt D.C., Croft J.S., Cutaneous cell carcinoma (SCC): What’s the problem?, Equine Vet. Educ.,2019, 31, 635-646, 10.1111/eve.12926
8. Mair T.S., Sherlock C.E., Pearson G.R., Delayed metastasis of ocular squamous cell carcinoma following treatment in five horse, Equine Veterinary Education, 2015, 10.1111/j.2042-3292.2012.00435.x
9. Van den Top J.G.B., Ensink J.M., Barneveld A., van Weeren P.R., Penile and preputial squamous cell carcinoma in the horse and proposal of a classification system, Equine Veterinary Education, 2011, 10.1111/k.2042-3292.2010.00216.x
10. Tennant B., Keirn D.R., White K.K., Six cases of squamous cell carcinoma of the stomach of the horse. Equine Vet J 1982;14:238-243.

autor: lek.wet. Dominika Opalińska